Венлафаксин — База данных по лекарствам и лактации (LactMed)

Краткое описание применения в период лактации

Младенцы получают венлафаксин и его активный метаболит с грудным молоком, и метаболит препарата можно обнаружить в плазме большинства младенцев, находящихся на грудном вскармливании; однако о сопутствующих побочных эффектах сообщалось редко. Некоторые эксперты считают, что венлафаксин не рекомендуется назначать во время кормления грудью,[1] но система оценки безопасности показывает, что использование венлафаксина во время грудного вскармливания возможно.[2] Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, особенно новорожденные или недоношенные дети, должны контролироваться на предмет чрезмерного седативного эффекта и адекватного набора веса, если этот препарат используется во время лактации, возможно, включая измерение уровня десвенлафаксина (О-десметилвенлафаксин) в сыворотке, чтобы исключить токсичность, если есть опасения. . Однако у новорожденных детей матерей, принимавших препарат во время беременности, может наблюдаться плохой неонатальный адаптационный синдром, наблюдаемый при применении других антидепрессантов, таких как СИОЗС или СИОЗСН. Использование венлафаксина во время грудного вскармливания было предложено в качестве метода смягчения симптомов отмены венлафаксина у младенцев [3,4], но это не было строго продемонстрировано.

Уровни препарата

Венлафаксин метаболизируется до метаболита десвенлафаксина, обладающего антидепрессивной активностью, сходной с активностью венлафаксина.[5]

Материнские уровни. Три матери с детьми в возрасте 0,37, 1,3 и 6 месяцев принимали венлафаксин в дозах от 3,04 до 8,18 мг/кг ежедневно в течение как минимум недели. Пиковые уровни венлафаксина и его активного метаболита десвенлафаксина в грудном молоке наблюдались через 1–3 часа после введения дозы у 2 матерей. Младенцы получали в среднем 7,6% (от 4,7 до 90,2%) от скорректированной по весу матери дозы венлафаксина плюс десвенлафаксин.[6]

Шесть женщин в среднем через 7 месяцев после родов получали венлафаксин в дозе от 225 до 300 мг в день в течение как минимум 18 дней; 1 принимал препарат с замедленным высвобождением (SR) один раз в день, а другие принимали 2 разделенные дозы в день. У женщин, принимавших препарат с немедленным высвобождением, время пикового уровня молока составляло в среднем 2 часа (от 1,7 до 2,8 часов) для венлафаксина и 2,8 часа (от 1,8 до 4,2 часов) для десвенлафаксина. Для препарата SR пиковые уровни венлафаксина и десвенлафаксина наблюдались через 5,7 и 7,7 часа соответственно. Авторы подсчитали, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит в среднем 6,4% (диапазон от 5,2 до 7,4%) дозы венлафаксина с поправкой на вес матери в виде препарата плюс метаболит [7].

Три женщины принимали венлафаксин в период грудного вскармливания в дозах 37,5, 75 и 225 мг в сутки. Образцы молока были взяты через 8 часов после введения дозы и измерены на содержание венлафаксина и десвенлафаксина. По оценкам, младенцы получили 11,8%, 3% и 6,3% материнской дозы с поправкой на вес [8].

Авторы подсчитали, что у 3 женщин в возрасте от 8 до 30 недель после родов, принимавших венлафаксин в дозе от 75 до 225 мг в день, их дети, находящиеся на полном грудном вскармливании, получали в среднем 5,2% от материнской дозы, в основном в виде десвенлафаксина [9]. ]

У женщины, принимавшей венлафаксин в дозе 375 мг ежедневно во время беременности и после родов, общий уровень венлафаксина и 2 метаболитов в грудном молоке составлял 690 мкг/л. Авторы подсчитали, что ребенок на грудном вскармливании получал не менее 3,5% дозы матери с поправкой на вес [3].

У двух женщин в возрасте 6,5 и 9,5 недель после родов, принимавших венлафаксин в дозах 75 мг и 225 мг в день, измеряли молоко в незарегистрированное время после приема доз. Концентрация венлафаксина в их молоке составляла 103 и 327 мкг/л соответственно.[10]

У одиннадцати женщин, принимавших в среднем 194 мг венлафаксина в день (1 в виде немедленного высвобождения и 10 в виде пролонгированного действия), измеряли концентрацию венлафаксина и десвенлафаксина в грудном молоке. Предполагаемая экскреция препарата и метаболита в грудное молоко составила 8,1% (диапазон от 3,2 до 13,3%) материнской дозы с поправкой на массу тела. Пиковая концентрация препарата в грудном молоке наблюдалась примерно через 8 часов после приема дозы; десвенлафаксин вносил основной вклад в общую концентрацию молока. Предполагаемая доза для младенцев составляла 0,208 мг/кг в день (диапазон от 0,07 до 0,38 мг/кг в день) [11], что соответствует 6,4% дозы для матери с поправкой на массу тела.

Женщина, получавшая венлафаксин в дозе 75 мг ежедневно в течение третьего триместра беременности и во время грудного вскармливания, сдала пробы грудного молока в течение первой недели после родов. Уровень молока составил 461 мг/л, при расчетном проценте от материнской дозы 8,8% с поправкой на вес. Это значение может быть неточным из-за времени сбора проб.[12]

Случайные образцы молока были получены от 5 женщин, принимавших венлафаксин в средней дозе 75 мг (диапазон от 37,5 до 150 мг) в день. концентрация десвенлафаксина в молоке 371 (диапазон от 72 до 1031 мкг/л). Авторы подсчитали, что это представляет собой комбинированную медианную дозу двух препаратов для младенцев, составляющую 77 (диапазон от 12 до 163) мкг/кг в день [13].

Женщина принимала венлафаксин в дозе 75 мг ежедневно во время беременности и после родов. Пробы грудного молока брались до ее дозы несколько раз в течение 1 года. При родах концентрации венлафаксина и десвенлафаксина в молозиве составляли 34 и 428 мкг/л соответственно. Через 10 дней после родов концентрация в молоке составила 168 и 13 мкг/л соответственно. Через 2 месяца после родов концентрация в молоке составила 144 и 442 мкг/л соответственно. Через 6 месяцев после родов концентрация в молоке составила 171 и 606 мкг/л соответственно. Через 12 месяцев после родов концентрация молока составила 96 и 319 мкг/л соответственно.[14]

Детские уровни. У трех младенцев на грудном вскармливании (объем не указан) в возрасте 0,37, 1,3 и 6 месяцев, матери которых принимали венлафаксин в дозе от 3,04 до 8,18 мг/кг в день, уровень венлафаксина не определялся (<10 мкг/л) и в среднем составлял 100 мкг/л (диапазон от 23 до 225 мкг/л) десвенлафаксина в их плазме.[6]

Две матери, получавшие стабильные дозы венлафаксина 75 и 150 мг в день, кормили своих детей исключительно грудным молоком в течение 6 месяцев. В возрасте 3 и 4 недель соответственно венлафаксин не определялся (<10 мкг/л) в сыворотке крови обоих детей. Десвенлафаксин обнаруживался в их сыворотке при 16 и 21 мкг/л соответственно.[15]

У трех младенцев, находящихся на грудном вскармливании (объем не указан), матери которых ежедневно принимали венлафаксин в дозах 37,5, 75 и 225 мг, образцы крови брали через 8 часов после предыдущей дозы матери. У младенцев в возрасте 3, 10,4 и 14,6 недель уровни венлафаксина в сыворотке крови составляли 9 мкг/л, <3 мкг/л и не определялись; Уровни десвенлафаксина в сыворотке были <8, 7,5 и 12,5 мкг/л соответственно.[8]

Из 7 детей, находящихся на грудном вскармливании (объем не указан) со средним возрастом 7 месяцев, включая 1 группу близнецов, матери которых принимали от 225 до 300 мг венлафаксина в день, только у 1 (доза для матери 225 мг в день) был измеримый уровень сыворотки уровень венлафаксина 5 мкг/л (предел обнаружения 1 мкг/л). Измеряемые уровни десвенлафаксина в сыворотке крови составляли 3, 6, 20 и 38 мкг/л у 4 из 7 детей [7].

У 3 детей, находящихся на грудном вскармливании (объем не указан) в возрасте от 8 до 30 недель, матери которых принимали венлафаксин в дозе от 75 до 225 мг в день, уровни препарата в сыворотке крови составили 10,2% от уровня их матерей, в основном в виде десвенлафаксина.[9]

У шести грудных детей (в среднем 20 недель; возраст от 7,3 до 60 недель), матери которых принимали в среднем 206 мг венлафаксина в день, был проведен анализ сыворотки на венлафаксин и десвенлафаксин. Пятеро находились на исключительно грудном вскармливании, а 1 ребенок находился на грудном вскармливании примерно на 50%. У 5 из 6 венлафаксин не определялся (<2 мкг/л) в сыворотке, а у 1 концентрация венлафаксина составляла 5 мкг/л. У двух младенцев, в том числе у того, кто находился на частичном грудном вскармливании, десвенлафаксин не обнаруживался в сыворотке крови; в остальных 4 концентрации десвенлафаксина варьировались от 4 до 243 мкг/л. В этой группе из 4 детей средняя концентрация препарата и метаболита в сыворотке крови составляла 37% от концентрации в сыворотке их матерей. [11]

У 7-дневного младенца с очевидной токсичностью вследствие приема внутрь грудного молока концентрации венлафаксина и десвенлафаксина в крови составляли 1,5 мкг/л и 9,2 мкг/л соответственно. Ее мать ежедневно принимала 150 мг венлафаксина.[16]

Женщина принимала венлафаксин в дозе 75 мг ежедневно во время беременности и после родов. Она кормила своего ребенка грудью (объем не указан) в течение как минимум 12 месяцев. Образцы сыворотки у младенцев брали несколько раз в течение 1 года. При родах у новорожденного концентрация венлафаксина и десвенлафаксина в сыворотке крови составляла 13 и 172 мкг/л соответственно. Концентрации в сыворотке постепенно снижались до <5 и 16 мкг/л в возрасте 2 месяцев и <5 + 6 мкг/л в возрасте 12 месяцев.[14]

Эффекты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании

У 3 младенцев, находящихся на грудном вскармливании, у которых определяемый уровень десвенлафаксина в сыворотке крови не наблюдался. [6]

Клинически у 2 младенцев, находившихся на исключительно грудном вскармливании в течение 6 месяцев во время терапии матери венлафаксином в дозе 75 и 150 мг в день, не было отмечено побочных эффектов на рост или сон, кормление или поведенческие модели. [15]

Три матери принимали среднюю дозу венлафаксина 162,5 мг один раз в день. Они кормили своих младенцев исключительно грудью в течение 4 месяцев и не менее 50% в течение 5 и 6 месяцев. Их дети имели 6-месячную прибавку в весе, которая была нормальной в соответствии с национальными стандартами роста.[17]

Семь младенцев (в том числе 1 набор близнецов), находившихся на грудном вскармливании в течение 2,7–10,3 месяцев во время терапии венлафаксином матери. Трое матерей принимали венлафаксин с рождения, а трое – позже. Денверские скрининговые тесты развития у всех младенцев были в норме. Все, кроме 2, имели нормальный рост; у этих двоих наблюдалось снижение прибавки в весе.[7]

У 3 детей в возрасте от 8 до 30 недель, матери которых принимали венлафаксин в дозе от 75 до 225 мг в день, во время исследования не было отмечено никаких побочных реакций [9].]

Новорожденный ребенок, мать которого принимала венлафаксин в дозе 375 мг ежедневно во время беременности, имел симптомы вялости, плохой способности сосать и обезвоживания в возрасте 2 дней. Младенца разрешили кормить грудью, и симптомы исчезли в течение 1 недели. Авторы пришли к выводу, что эти симптомы, вероятно, были симптомами отмены, которые смягчались венлафаксином в грудном молоке.[1] Тот же центр сообщил о другом младенце, мать которого принимала венлафаксин в дозе 300 мг в день. В этом случае симптомы абстиненции у младенца заметно улучшились на 7-й день, когда было начато грудное вскармливание, но уровни лекарств не измерялись в молоке или у младенца.[4]

Две кормящие матери принимали венлафаксин и кветиапин для лечения послеродовой депрессии; один также принимал тразодон. Развитие их младенцев на грудном вскармливании было протестировано в возрасте от 12 до 13 месяцев с помощью шкал Бейли. Показатели психических, психомоторных и поведенческих шкал были в пределах нормы.[18]

Тринадцать младенцев, матери которых принимали венлафаксин в дозах от 37,5 до 300 мг в день, находились на грудном вскармливании (11 исключительно и 2 — около 50%). Трое младенцев также подвергались воздействию второго психотропного препарата с грудным молоком: по 1 буспирону, тразодону и кветиапину. Ни у одного из младенцев не было никаких побочных реакций, о которых сообщили их матери или в их медицинских записях.[11]

Две кормящие матери в возрасте 6,5 и 9,5 недель после родов принимали венлафаксин в дозах 75 и 225 мг в день, соответственно, в дополнение к кветиапину для лечения большой послеродовой депрессии; одна мать также принимала тразодон. Развитие их младенцев на грудном вскармливании было протестировано в возрасте от 9 до 18 месяцев с помощью шкалы Бейли. У обоих младенцев показатели были в пределах нормы.[10]

Мать принимала венлафаксин в дозе 75 мг в день от депрессии и тревоги, хотя из отчета неясно, когда был начат прием препарата. Ее месячный ребенок был замечен в педиатрической клинике и демонстрировал возбуждение, детские колики, сонливость, повышенную реакцию вздрагивания, нервозность и бессонницу. Симптомы начались в возрасте 1 недели и постепенно ухудшались с течением времени и при грудном вскармливании. Симптомы, возможно, были вызваны венлафаксином, хотя невозможно определить, представляют ли они реакцию отмены прямого действия препарата [19]. ]

Женщина с депрессией и тревогой получала монотерапию венлафаксином 300 мг ежедневно, начиная с 20 недель беременности. На третий день жизни у младенца наблюдалось разгибательное положение и цикличность конечностей, что, как предполагалось, было связано с судорогами. Клиническое обследование было нормальным. Было отмечено, что ее сосание было сильным, но нескоординированным, и младенец быстро утомлялся. Первоначально ребенок находился на частичном грудном вскармливании, но когда грудное вскармливание было прекращено, внимание ребенка улучшилось, и она набрала 314 граммов веса за 7 дней. Авторы считали, что венлафаксин в грудном молоке мог способствовать вялости младенцев, особенно учитывая высокую дозировку матери. Симптомы, возможно, были вызваны попаданием венлафаксина в грудное молоко.[20]

Женщина принимала венлафаксин в дозе 75 мг ежедневно в течение третьего триместра беременности и в период грудного вскармливания. Детская оценка, включая неврологическое обследование и УЗИ головного мозга, проводилась в течение первых 24 часов после родов. Дальнейшее наблюдение проводилось в возрасте 6 и более месяцев. Клинический статус младенца был сравним с не подвергавшимся воздействию младенцев из того же педиатрического отделения.[12]

Женщина, принимающая венлафаксин в дозе 150 мг в день, заметила, что ее младенец с трудом просыпается и плохо сосет грудь. Она заявила, что грудное вскармливание часто прерывалось из-за явного недомогания младенца и легкой утомляемости. В 7-дневном возрасте мать обратилась за медицинской помощью. При поступлении в отделение интенсивной терапии младенец был сонлив, его трудно разбудить, гипотонус. Вес младенца составил 3080 граммов, при этом средняя прибавка в весе составляла 12 граммов в день. На 8-й день грудное вскармливание было заменено смесью с улучшением внимания и увеличением веса. Хотя уровень венлафаксина и десвенлафаксина в сыворотке младенца был относительно низким, симптомы у младенца, вероятно, были связаны с лекарствами в молоке.[16]

Женщина принимала венлафаксин в дозе 75 мг ежедневно во время беременности и после родов. Она кормила своего ребенка грудью (объем не указан) в течение как минимум 12 месяцев. в течение 1 года наблюдения у младенца не наблюдалось никаких симптомов, связанных с токсичностью венлафаксина, а неврологическое развитие, вес и рост соответствовали возрасту [14].

Влияние на лактацию и грудное молоко

Сообщалось о случаях галактореи и повышенного уровня пролактина в сыворотке, в этиологии которых венлафаксин играл основную или второстепенную роль [18,21-27]. 28] Уровень пролактина у матери с установившейся лактацией может не влиять на ее способность кормить грудью.

Одна мать, кормившая 10,3-месячного младенца, сообщила, что после начала приема венлафаксина 1 месяцем ранее выделение молока у нее заняло больше времени.[7]

В обсервационном исследовании изучались исходы у 2859 женщин, принимавших антидепрессанты в течение 2 лет до беременности. По сравнению с женщинами, которые не принимали антидепрессант во время беременности, матери, принимавшие антидепрессант в течение всех 3 триместров беременности, на 37% реже кормили грудью после выписки из больницы. Матери, принимавшие антидепрессанты только в третьем триместре, на 75% реже кормили грудью при выписке. У тех, кто принимал антидепрессант только в течение первого и второго триместров, вероятность грудного вскармливания при выписке не снижалась [29].] Антидепрессанты, используемые матерями, не были указаны.

Ретроспективное когортное исследование электронных медицинских карт больниц с 2001 по 2008 год сравнило женщин, которым назначали антидепрессанты на поздних сроках беременности (n = 575; венлафаксин, n = 68), с женщинами, у которых были психические заболевания, но не получали антидепрессант ( n = 1552) и матерей, у которых не было психиатрического диагноза (n = 30 535). Женщины, получавшие антидепрессанты, на 37% реже кормили грудью при выписке, чем женщины без психиатрического диагноза, но не менее вероятно, что кормили грудью, чем нелеченные матери с психиатрическим диагнозом.[30]

Женщина с хронической депрессией на протяжении всей беременности лечилась венлафаксином пролонгированного действия в дозе 225 мг в день. Она родила с помощью кесарева сечения в 36,5 недель и начала кормить ребенка грудью. Младенца не кормили должным образом, но мать сцеживала молоко после каждого кормления и использовала его для докорма младенца. Было подсчитано, что она производила не менее 900 мл молока в день. К 8-му дню после родов у нее началась депрессия, и к ее режиму был добавлен арипипразол 2 мг в день, который она принимала до беременности. Через 3 дня комплексной терапии отметила уменьшение количества молока, а к 21 дню лактация полностью прекратилась. Либо арипипразол, либо комбинация с венлафаксином, возможно, вызывали снижение количества молока.[31]

22-летняя женщина, принимавшая венлафаксин замедленного высвобождения в дозе 150 мг в день в течение 3 месяцев, сообщила о двустороннем нагрубании молочных желез и галакторее в течение 3 дней после назначения цефподоксима в дозе 200 мг два раза в день в течение 14 дней за 2 недели до этого. Результаты лабораторных исследований и КТ головы были нормальными, за исключением небольшого повышения уровня щелочной фосфатазы и повышенного уровня пролактина в сыворотке. Ее галакторея начала уменьшаться в течение 2 недель и исчезла через 3 недели без изменения дозы венлафаксина. Уровень пролактина в ее сыворотке также нормализовался. Авторы считали, что ее симптомы и гиперпролактинемия, вероятно, были вызваны цефподоксимом.[32]

В исследовании 80 882 норвежских пар мать-младенец с 1999 по 2008 год 392 женщины сообщили о новом применении антидепрессантов в послеродовом периоде, а 201 сообщила, что они продолжали принимать антидепрессанты после беременности. По сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию, применение антидепрессантов на поздних сроках беременности было связано с уменьшением вероятности начала грудного вскармливания на 7%, но не влияло на продолжительность или исключительность грудного вскармливания. По сравнению с группой сравнения, не подвергавшейся воздействию, новый или возобновленный прием антидепрессантов был связан со снижением вероятности преобладания на 63% и снижением вероятности любого грудного вскармливания на 51% в течение 6 месяцев, а также с 2,6-кратным увеличением риска резкого прекращения грудного вскармливания. Конкретные антидепрессанты не упоминались.[33]

Альтернативные препараты для рассмотрения

Десвенлафаксин, нортриптилин, пароксетин, сертралин

Ссылки

1.

Larsen ER, Damkier P, Pedersen LH, et al. Применение психотропных препаратов при беременности и кормлении грудью. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2015; 132 Приложение 445:1–28. [PubMed: 26344706]

2.

Угуз Ф. Новая система оценки безопасности применения психотропных препаратов в период лактации. Am J Ther. 2021;28:e118–e126. [В паблике: 30601177]

3.

Корен Г., Моретти М., Капур Б. Может ли венлафаксин в грудном молоке ослаблять синдром отмены обратного захвата норадреналина и серотонина у новорожденных. J Obstet Gynaecol Can. 2006; 28: 299–301. [PubMed: 16776907]

4.

Буше Н., Корен Г., Болак-Байаржон Л. Применение венлафаксина матерями в ближайшем будущем: корреляция между неонатальными эффектами и концентрациями в плазме. Мониторинг наркотиков. 2009; 31: 404–9. [PubMed: 19455083]

5.

Вайсман А.М., Леви Б.Т., Харц А.Дж. и др. Объединенный анализ уровней антидепрессантов у кормящих матерей, грудного молока и грудных детей. Am J Психиатрия. 2004; 161:1066–78. [PubMed: 15169695]

6.

Ilett KF, Hackett LP, Dusci LJ, et al. Распределение и экскреция венлафаксина и O -десметилвенлафаксина в материнском молоке. Бр Дж Клин Фармакол. 1998; 45: 459–62. [Бесплатная статья PMC: PMC1873542] [PubMed: 9643618]

7.

Илетт К.Ф., Кристенсен Дж.Х., Хакетт Л.П. и др. Распределение венлафаксина и его О-десметилового метаболита в грудном молоке и их влияние на грудных детей. Бр Дж Клин Фармакол. 2002; 53:17–22. [Бесплатная статья PMC: PMC1874551] [PubMed: 11849190]

8.

Weissman AM, Wisner KL, Perel JM, et al. Уровни венлафаксина у кормящих матерей, грудного молока и грудных детей. Arch Womens Ment Health. 2003;6 Приложение 1:20. Абстрактный.

9.

Berle JØ, Steen VM, Aamo TO, et al. Грудное вскармливание во время лечения матери антидепрессантами с ингибиторами обратного захвата серотонина: воздействие на младенцев, клинические симптомы и генотипы цитохрома P450. Дж. Клин Психиатрия. 2004;65:1228–34. [PubMed: 15367050]

10.

Мисри С., Коррал М., Уордроп А.А. и др. Увеличение количества кветиапина в период лактации: серия клинических случаев. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: 508–11. [PubMed: 16974194]

11.

Newport DJ, Ritchie JC, Knight BT и др. Венлафаксин в грудном молоке человека и плазме грудных детей: определение воздействия. Дж. Клин Психиатрия. 2009;70:1304–10. [PubMed: 19607765]

12.

Pogliani L, Baldelli S, Cattaneo D, et al. Переход селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в грудное молоко кормящих женщин. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32:3020–5. [PubMed: 29557689]

13.

Schoretsanitis G, Augustin M, Sassmannshausen H, et al. Антидепрессанты в грудном молоке; Сравнительный анализ коэффициентов экскреции. Arch Womens Ment Health. 2019;22:383–90. [PubMed: 30116895]

14.

Baldelli S, Pogliani L, Schneider L, et al. Проникновение венлафаксина в грудное молоко в течение 12 месяцев лактации: клинический случай. Мониторинг наркотиков. 2022; 44: 707–8. [PubMed: 36101929]

15.

Хендрик В., Альтшулер Л., Вертхаймер А. и др. Венлафаксин и кормление грудью. Am J Psychiatry 2001;158:2089-90. Письмо. [PubMed: 11729040]

16.

Элефтериу Г., Бутера Рафаэлла, Галло Мариапина и др. Грудное вскармливание во время терапии венлафаксином: клинический случай неонатальной токсичности. Clin Toxicol 2022;60 (Приложение 1):58. Абстрактный. дои: 10.1080/15563650.2022.2054576. [Перекрестная ссылка]

17.

Хендрик В., Смит Л.М., Хван С. и др. Прибавка в весе у детей, находящихся на грудном вскармливании, у матерей, принимающих антидепрессанты. Дж. Клин Психиатрия. 2003;64:410–2. [PubMed: 12716242]

18.

Pae CU, Kim JJ, Lee CU и др. Галакторея, вызванная очень низкими дозами кветиапина, в комбинации с венлафаксином. Хум Психофармакол. 2004; 19: 433–4. [PubMed: 15303249]

19.

Matthys A, Ambat MT, Pooh R, et al. Использование психотропных препаратов во время беременности и лактации: роль ультразвуковой оценки. Дональд Ш. Дж. Ультразвуковой акушер-гинеколог. 2014;8:109–21. [CrossRef]

20.

Tran MM, Fancourt N, Ging JM, et al. Задержка развития потенциально вторична по отношению к приему венлафаксина матерью. Австралийская психиатрия 2016; 24:98-9. Письмо. [PubMed: 26850953]

21.

Bhatia SC, Bhatia SK, Bencomo L. Эффективное лечение нециклической масталгии, вызванной венлафаксином, с помощью бромокриптина. J Clin Psychopharmacol 2000;20:590-1. Письмо. [PubMed: 11001253]

22.

Sternbach H. Венлафаксин-индуцированная галакторея. J Clin Psychopharmacol. 2003;23:109–10. [PubMed: 12544389]

23.

Ashton AK, Longdon MC. Гиперпролактинемия и галакторея, вызванные антидепрессантами, ингибирующими обратный захват серотонина и норадреналина. Am J Психиатрия. 2007; 164:1121–2. [PubMed: 17606668]

24.

Wichman CL, Cunningham JL. Случай вызванной венлафаксином галактореи? J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 580–1. [PubMed: 18794664]

25.

Каракурт Ф., Каргили А., Уз Б. и др. Венлафаксин-индуцированная гинекомастия у молодой пациентки: клинический случай. Клин Нейрофармакол. 2009 г.;32:51–2. [PubMed: 18978497]

26.

Berilgen MS. Поздняя галакторея и менометроррагия на фоне применения венлафаксина у пациента с мигренью. J Clin Psychopharmacol. 2010;30:753–4. [PubMed: 21057247]

27.

Suthar N, Pareek V, Nebhinani N, et al. Галакторея с антидепрессантами: серия случаев. Индийская психиатрия. 2018;60:145–6. [Бесплатная статья PMC: PMC5914246] [PubMed: 29736080]

28.

Уоррен МБ. Венлафаксин-ассоциированная эупролактинемическая галакторея и гиперсексуальность: клинический случай и обзор литературы. J Clin Psychopharmacol. 2016;36:399–400. [PubMed: 27219091]

29.

Venkatesh KK, Castro VM, Perlis RH, et al. Влияние лечения антидепрессантами во время беременности на акушерские исходы среди женщин, ранее лечившихся от депрессии: обсервационное когортное исследование. Дж. Перинатол. 2017;37:1003–9. [PubMed: 28682318]

30.

Leggett C, Costi L, Morrison JL, et al. Применение антидепрессантов на поздних сроках беременности и грудном вскармливании при выписке из стационара. Дж. Гум Лакт. 2017; 33: 701–9. [PubMed: 28984528]

31.

Уокер Т., Курси С., Даффус ALJ. Низкая доза Abilify (арипипразол) в сочетании с Effexor XR (венлафаксина HCl) приводила к прекращению лактации. Клиническая лактация. 2019;10:56–9. [CrossRef]

32.

Дас Н, Чадда РК. Гиперпролактинемическая галакторея, связанная с цефподоксимом, у пациента с рекуррентным депрессивным расстройством, получающего монотерапию венлафаксином: клинический случай. J Clin Psychopharmacol. 2020;40:635–6. [В паблике: 33065718]

33.

Grzeskowiak LE, Saha MR, Nordeng H, et al. Перинатальное использование антидепрессантов и результаты грудного вскармливания: результаты норвежского когортного исследования матерей, отцов и детей. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022; 101: 344–54. [Бесплатная статья PMC: PMC9564556] [PubMed: 35170756]

Употребление наркотиков и грудное вскармливание | Tidsskrift for Den norske legeforening

Во время медикаментозного лечения в послеродовой период часто возникает необходимость оценить, какое лекарство будет наиболее безопасной альтернативой, если женщина кормит грудью. Недостаток знаний у медицинского персонала может привести к тому, что кормящие грудью женщины, проходящие фармакотерапию, будут проинструктированы об отлучении от груди или искусственном вскармливании младенца, даже если они используют лекарства, которые не повлияют на младенца. Общественность в целом и сами матери часто опасаются, что лекарственные препараты, поступающие с молоком, могут нанести вред ребенку. Поскольку материнское молоко является не только источником питания, но и благотворно влияет на здоровье младенца, должны присутствовать веские медицинские причины, чтобы отговорить мать, принимающую лекарства, от грудного вскармливания.

Целью данной статьи является описание принципов введения лекарственных препаратов в материнское молоко и ситуаций, при которых такое введение может повлечь за собой риск развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также предоставление практических советов о том, как действовать при назначении лекарственных препаратов кормящей женщине.

Method

Method

Статья основана на 15 –20-летнем опыте авторов в области фармацевтики и грудного вскармливания, а также на выборке статей, полученных в результате поиска литературы в базе данных PubMed. Обыск был проведен 2 ноября 2011 года. Срок проведения обыска не установлен. Термины «грудное вскармливание», «грудное молоко» или «лактация» были связаны с поисковыми терминами «лекарство», «перенос наркотиков» или «медикаментозная терапия» и «нежелательное явление» или «безопасность». Были включены только англоязычные и норвежские статьи о безопасности применения лекарств кормящими женщинами или попадании лекарств в грудное молоко. Национальные руководства и независимая от производителей справочная литература также были включены в базу знаний этой статьи.

Из общего числа 795 потенциально релевантных статей 579 были исключены, поскольку они представляли собой перекрывающиеся обзорные статьи, относящиеся к другим веществам, кроме фармацевтических препаратов (вирусы, экологические токсины и т. д.), описывали исследования на животных или in vitro или были методологическими статьями. Об обнаружении наркотиков в материнском молоке. Мы ссылаемся на книгу Лекарства и материнское молоко (1) для более широкого выбора ключевых ссылок.

От матери к младенцу

От матери к младенцу

Любое лекарство, используемое матерью, должно пройти несколько стадий (рис. 1) (1) – (3), чтобы оказать воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании. Препарат должен системно всасываться у женщины до достижения определенной концентрации в плазме крови (стадия 1). Лекарства, которые принимаются перорально или инъекционно, чаще всего обнаруживаются в молоке. Многие препараты местного действия (мази, кремы, ингаляционные препараты, глазные капли, назальные спреи, вагинальные суппозитории и т.п.) обычно не обнаруживаются в крови матери в каких-либо значительных концентрациях, а следовательно, и в ее молоке.

Рисунок 1: Воздействие наркотиков на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, через материнское молоко (1 – 3)

Грудь представляет собой отдел, находящийся в тесном контакте с кровью матери. Таким образом, лекарства, которые достигают определенной концентрации в плазме крови женщины, могут диффундировать в материнское молоко (стадия 2). Прохождение лекарств из материнской плазмы в материнское молоко основано на принципах пассивной диффузии через липидные мембраны и, следовательно, будет неизменно следовать градиенту от высокой к низкой концентрации свободного (несвязанного) лекарства. Лекарства, наиболее легко диффундирующие в материнское молоко, имеют высокую концентрацию в материнской плазме, являются жирорастворимыми, имеют относительно низкую молекулярную массу (< 500) и относительно низкую степень связывания с белками в плазме. Для некоторых препаратов, таких как нитрофурантоин, циметидин, ранитидин и ацикловир, перенос в материнское молоко будет происходить посредством активного транспорта через липидные мембраны (1).

Существует распространенное заблуждение, что лекарство остается в молоке, и поэтому женщины должны сцеживать и выбрасывать молоко после приема лекарства, которое может повлиять на ее ребенка. Грудь — это не резервуар, в котором накапливаются вещества, как мочевой пузырь, а компартмент, находящийся в динамическом равновесии с материнской плазмой. По мере постепенного выведения препарата из организма матери и снижения концентрации в плазме вещество диффундирует из материнского молока обратно в плазму. Поэтому сцеживание и сцеживание молока необходимо только в исключительных случаях, например, когда мать принимает противопоказанное лекарство в течение короткого периода времени и ей необходимо сцеживаться, чтобы сохранить лактацию и избежать нагрубания молочных желез.

Время грудного вскармливания по отношению ко времени приема препарата является ключевым фактором, определяющим концентрацию препарата в молоке во время грудного вскармливания. Когда концентрация достигает своего пикового уровня в плазме, она с небольшой задержкой также достигает своего максимального уровня в молоке. Концентрация в материнском молоке и количество молока, которое проглатывает младенец, будут иметь решающее значение для дозы препарата для младенца (стадия 3). Впоследствии лекарство должно всасываться из пищеварительного тракта младенца, прежде чем оно попадет в кровоток (этап 4). Высокая молекулярная масса ограничивает это всасывание, и белковые препараты, такие как инсулин, разлагаются в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, у детей старше 2 –3 месяцев некоторые препараты будут метаболизироваться в печени, прежде чем они попадут в системный кровоток (метаболизм первого прохождения). С другой стороны, у новорожденных и особенно у недоношенных детей это будет происходить в меньшей степени из-за незрелого метаболизма печени.

Наконец, лекарство должно достичь места действия в количествах, достаточных для оказания фармакологического эффекта на младенца (стадия 5). Некоторые препараты проходят все эти этапы, особенно если их употребление продолжается в течение длительного времени, но в целом количество, попадающее в системный кровоток младенца, настолько мало, что вещество не оказывает никакого фармакологического действия.

Доза для младенцев

Доза для младенцев

Если известна концентрация лекарственного средства в молоке матери, теоретическую дозу для младенца можно рассчитать, умножив это значение на объем молока, выпитого младенцем (вставка 1). Чтобы оценить риск побочных эффектов, эту дозу можно сравнить с рекомендуемой педиатрической дозой (если она известна) для лиц того же возраста/с той же массой тела. Например, ламотриджин передается через материнское молоко младенцу, находящемуся на полном грудном вскармливании, в количествах, соответствующих от 25 до 50 процентов терапевтической детской дозы для младенцев, что указывает на наличие риска фармакологического эффекта у младенца ( 1, 2).

Блок 1

Расчет теоретической дозы для младенца и относительной дозы для младенца с поправкой на массу тела

• Теоретическая доза для младенца (в мг/день) = концентрация в материнском молоке (в мг/л) × 0,15 л/ кг/день¹ × масса тела младенца (в кг).

• Относительная доза младенца с поправкой на массу тела (в процентах) = (доза младенца (мг/кг массы тела)/доза матери (мг/кг массы тела)) × 100 %

¹ Младенец, находящийся на полном грудном вскармливании, обычно потребляет примерно 150 мл материнского молока на килограмм массы тела в день.

В литературе также принято указывать относительную дозу младенца с поправкой на массу тела, т. е. дозу, которую получает ребенок на килограмм массы тела, по отношению к дозе матери на килограмм массы тела (вставка 1). Переход в материнское молоко считается минимальным при относительной дозе менее 2%, малым при относительной дозе 2 – 5%, умеренным при относительной дозе 5 – 10% и высоким при относительной дозе более чем 10 процентов. Обычно считается, что при относительных дозах выше 10% существует риск фармакологических эффектов у младенцев (1, 2, 4). При более низких дозах грудное вскармливание в принципе считается безопасным, если только не используются очень токсичные препараты, такие как цитостатики.

Возникновение побочных эффектов

Возникновение побочных эффектов

Большинство данных о побочных эффектах у детей, находящихся на грудном вскармливании, получены из опубликованных отчетов о случаях. Такие отчеты важны, поскольку они могут помочь в выдвижении гипотез, но часто бывает трудно определить, существует ли причинно-следственная связь между симптомами у младенца и воздействием препарата через молоко. Поэтому необходимы систематические проспективные исследования. В когортном исследовании кормящих женщин, которые принимали различные лекарства, матерей опрашивали о возможных побочных эффектах у их младенцев. Женщины сообщили о подозреваемых побочных эффектах у 11 из этих 838 младенцев (5). Наиболее часто сообщаемые симптомы включали фармакологически правдоподобные эффекты, такие как диарея (антибиотики), сонливость (опиоиды, снотворные) и раздражительность (антигистаминные препараты первого поколения). Ни один из случаев не потребовал медицинской помощи. Эти результаты показывают, что подавляющее большинство случаев возможных побочных эффектов являются самоограничивающимися и легкими. Существует также проспективное исследование переноса ингибиторов обратного захвата серотонина в материнское молоко, в котором участвовали 26 подвергшихся воздействию младенцев и 68 контрольных детей (6). У этих детей не было обнаружено повышенного риска побочных эффектов.

В обзоре литературы, опубликованном в 2003 г. , в котором изучались побочные эффекты у 100 младенцев, находящихся на грудном вскармливании, два вывода особенно важны для клинической практики. Во-первых, почти в восьми из десяти случаев младенец был моложе двух месяцев, а во-вторых, лекарства, влияющие на центральную нервную систему, вызывали примерно половину всех побочных эффектов (7).

Психотропные препараты представляют собой группу препаратов, которые находятся в центре внимания как клиницистов, так и исследователей, а также группу, которая подвергается наибольшей степени неопределенности. Фортингуэрра и его коллеги проанализировали литературу 1967 по 2008 г. и выявил 183 оригинальных публикации, описывающих использование психотропных препаратов во время грудного вскармливания (8). Они обнаружили, что случаи побочных эффектов были опубликованы для всех групп психотропных препаратов (за исключением психостимуляторов, для которых было опубликовано только одно описание случая) (8). Однако в отношении числа матерей, которые, вероятно, использовали такие лекарства и кормили грудью, риск представляется очень низким.

Грудное вскармливание абсолютно противопоказано лишь очень немногим лекарствам (таблица 1) (1, 2, 4, 9) – (21). Примеры таких препаратов включают цитостатики, радиофармпрепараты, рентгеноконтрастные жидкости на основе йода и соединения золота. Некоторые препараты, такие как каберголин, противопоказаны, поскольку они могут мешать выработке молока или процессу лактации. Гораздо чаще рекомендуется соблюдать осторожность при использовании препарата во время грудного вскармливания на основании фармакологического действия препарата или его способности проникать в материнское молоко. Примеры таких препаратов включают нейролептики, опиоиды, бензодиазепины и некоторые противоэпилептические средства (таблица 1). Журнал Норвежской медицинской ассоциации ранее публиковал статьи об использовании кормящими женщинами анальгетиков (14), анестетиков (15), антидепрессантов (16), нейролептиков (17, 18) и стабилизаторов настроения (18).

Table 1:  

Recommendations concerning breastfeeding and drugs – some examples (1, 2, 4, 9 – 21)

[i] ¹ НПВП: нестероидные противовоспалительные препараты

нет. В некоторых ситуациях проблема может быть решена путем выбора терапевтически эквивалентной альтернативы, которая в меньшей степени передается в материнское молоко. В других ситуациях это может быть невозможно. В то же время важно правильно рассматривать экспозицию: если женщина принимала лекарство во время беременности, она чаще всего может продолжать прием препарата во время грудного вскармливания, так как экспозиция на младенца будет намного меньше, чем во время беременности. Это применимо, несмотря на то, что младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, сами должны метаболизировать и выделять лекарства, поступившие внутрь, с молоком. В то же время в этой ситуации мать может воздержаться от грудного вскармливания, тем самым прекратив воздействие на младенца. Рекомендации по грудному вскармливанию или отказу от него должны основываться на тщательной оценке риска/пользы, при которой также следует принимать во внимание преимущества получения материнского молока и собственную точку зрения женщины.

Блок 2

Вопросы, которые можно использовать для уточнения соотношения риск/польза от употребления наркотиков, когда мать кормит грудью.

Факторы, влияющие на риск побочных эффектов

Факторы, влияющие на риск побочных эффектов

Несколько факторов могут увеличить риск побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании: высокие уровни препарата в материнском молоке, высокая токсичность, длительное применение препарата терапия, здоровье младенцев и, не в последнюю очередь, возраст младенцев.

Новорожденные и особенно недоношенные дети выводят многие лекарства значительно медленнее, чем дети старшего возраста и взрослые, поскольку функции их печени и почек еще не полностью развиты (22). Это относится как к препаратам, которые метаболизируются системой цитохрома Р-450, так и к препаратам, подвергающимся глюкуронизации, и отражается в периоде полувыведения, который меняется с возрастом. Например, период полувыведения диазепама составляет примерно 80 часов у недоношенных детей, примерно 30 часов у доношенных новорожденных и 10–20 часов у детей после периода новорожденности (23). Почечная функция не полностью развита, пока ребенку не исполнится 6–9 лет.месяцев. Таким образом, препараты с высокой степенью почечной элиминации, такие как литий, имеют значительно более длительный период полувыведения у младенцев и особенно у новорожденных. Кроме того, тяжелобольные, а также недоношенные дети будут иметь более низкую толерантность и часто будут более чувствительными, чем здоровые дети, к действию лекарств.

При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения существует риск кумуляции у младенца, если проглоченный объем превышает способность младенца метаболизировать и выводить лекарство. Это может произойти, например, после продолжительного приема бензодиазепинов, поэтому препараты, принадлежащие к этой группе, следует применять только спорадически в однократных дозах у кормящих матерей.

В редких случаях генетические факторы влияют на риск побочных эффектов. Кодеин является клинически значимым примером, т.е. при использовании после кесарева сечения или при болезненных разрывах влагалища. Описан случай смертельного отравления морфином у 13-дневного младенца, находившегося на грудном вскармливании (24). Мать, у которой был сверхбыстрый метаболизм препарата посредством фермента печени CYP2D6, принимала кодеин в количествах, соответствующих двум таблеткам паралгина форте/пинекс форте в день в течение чуть менее двух недель. Образцы крови младенца показали концентрацию морфина 70 нг/мл, что примерно в 35 раз превышает ожидаемый уровень. Для сравнения, концентрация у детей, находящихся на грудном вскармливании, обычно ниже 2 нг/мл. Генотип матери привел к повышенной выработке морфина из кодеина и, таким образом, к аномально высокой концентрации в материнском молоке (измерено до 87 нг/мл). Сообщалось о нескольких случаях апноэ, сонливости и брадикардии у младенцев, подвергшихся воздействию кодеина через материнское молоко (21, 25). Поэтому использование кодеина среди кормящих матерей должно быть ограничено максимум 2-3 днями.

При подозрении на побочные эффекты при оценке причинно-следственной связи может быть полезен анализ концентрации препарата в сыворотке крови матери, ребенка и, возможно, также в молоке. Можно запланировать период без грудного вскармливания (когда мать сцеживает и выбрасывает молоко) для наблюдения за исчезновением симптомов у младенца. Если симптомы возвращаются при возобновлении грудного вскармливания, это дает еще более убедительные признаки причинно-следственной связи. О предполагаемых побочных эффектах следует сообщать в ближайший информационный центр по лекарственным средствам (26).

Как уменьшить воздействие

Как уменьшить воздействие

Иногда может быть неясно, можно ли безопасно рекомендовать грудное вскармливание, когда мать принимает наркотики, например, при длительном лечении некоторыми противоэпилептическими, нейролептиками и иммунодепрессантами (8, 11, 17) – (19). Возможным решением в этой ситуации может быть введение смешанного питания, т.е. немного материнского молока и немного заменителя грудного молока. При таком компромиссе младенец будет меньше подвергаться воздействию препарата и в то же время в некоторой степени получит пользу от ценного материнского молока.

Для препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как золпидем, риск побочных эффектов можно снизить, если кормить грудью в то время, когда концентрация препарата в материнском молоке самая низкая. Этого можно добиться, приняв препарат сразу после грудного вскармливания или непосредственно перед самым продолжительным периодом сна младенца.

Если женщине рекомендуется избегать грудного вскармливания во время воздействия лекарственного средства, можно оценить временной интервал, необходимый для выведения лекарственного средства из молока или присутствия только в незначительных концентрациях, чтобы можно было возобновить грудное вскармливание как можно быстрее насколько это возможно. Информацию о периоде полувыведения лекарств можно найти в Felleskatalogen (27) и Norsk legemiddelhåndbok (28). По прошествии периода, равного пятикратному периоду полувыведения, для практических целей все лекарство будет выведено из плазмы матери, а тем самым и из ее молока. Например, женщина, принимающая суматриптан (с периодом полувыведения примерно 1–1,5 часа) от мигрени, сможет кормить грудью через 5–8 часов.

Когда необходимо индивидуально адаптировать грудное вскармливание, чтобы уменьшить воздействие лекарств на младенца, это часто требует дополнительных усилий от ответственного врача с точки зрения предоставления информации матери и последующего наблюдения за матерью и младенцем. Одним из примеров является случай, когда мать принимает литий и очень хочет кормить грудью; в некоторых случаях это возможно, хотя обычно это не рекомендуется. Это решение предполагает, что мать получает исчерпывающую информацию, а младенец тщательно контролируется как клинически, так и с помощью лабораторных анализов (18).

Источники информации

Источники информации

Norsk legemiddelhåndbok содержит отдельную главу о лекарствах и грудном вскармливании. Здесь каждое отдельное соединение оценивается с точки зрения безопасности его использования в периоды грудного вскармливания (2). Каждое лекарство относится к одной из шести категорий риска, что может помочь при индивидуальной оценке соотношения риск/польза. Также описаны побочные эффекты, которые могут возникать у младенцев, находящихся на грудном вскармливании и о которых следует знать кормящим матерям. Информация, касающаяся безопасности младенцев при грудном вскармливании, также содержится в национальных руководствах по терапии в отношении нескольких групп препаратов, таких как противоэпилептические средства (19).), антибиотики (20) и анальгетики (21).

Описания в монографии продукта Felleskatalogen редко являются хорошим источником информации для кормящих матерей из-за юридических оговорок, которые производители обычно включают в свои тексты. Что касается международной литературы, мы можем особенно рекомендовать Хейла Лекарства и материнское молоко (1). С помощью этого руководства можно ответить на большинство вопросов, касающихся безопасности грудного вскармливания и использования лекарств. Также доступно несколько хороших онлайн-ресурсов (таблица 2) (28) – (32).

Таблица 2:

Интернет-ресурсы по употреблению наркотиков и грудному вскармливанию